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Michel Debré est né le 15 janvier 1912 à Paris de parents médecins, Robert Debré et Jeanne Debat-Ponsan. Après des études au lycée Montaigne puis au lycée Louis-le-Grand, il entre à l’École libre des sciences politiques, devient docteur en droit et intègre l’École des officiers de réserve de la cavalerie à Saumur. À l’âge de 22 ans, il est reçu au Conseil d’État en tant qu’auditeur. En novembre 1938, il entre au cabinet de Paul Reynaud, ministre des Finances.
Mobilisé en 1939 comme officier de cavalerie, il est fait prisonnier à Artenay en juin 1940, mais parvient à s’évader en septembre de la même année. Il reprend alors ses fonctions au Conseil d’État, puis, d’avril à octobre 1941, travaille comme directeur de cabinet d’Emmanuel Mönick, secrétaire général du Protectorat français du Maroc.
Durant l’été 1943, il est chargé par le général de Gaulle d’établir la liste des préfets qui remplaceront, à la Libération, ceux que le régime de Vichy a mis en place. Il rédige ainsi l’ordonnance du 10 janvier 1944 portant division du territoire en commissariats régionaux de la République et création des commissariats généraux de la République.
En août 1944, il devient commissaire de la République à Angers. En 1945, le général de Gaulle le charge d’une mission de réforme de la fonction publique et de recrutement des hauts fonctionnaires : c’est à cette occasion qu’il créé l’École nationale d’administration (ENA). Il est également chargé d’une mission de réforme de la carte administrative pour laquelle il imagine les « grands départements ». Cette réforme, compte tenu du départ du général de Gaulle, n’aboutit pas.
Après le départ du général de Gaulle, Michel Debré quitte sa mission et accompagne Emmanuel Mönick, devenu gouverneur de la Banque de France, et Léon Blum, aux États-Unis.
À la suite de sa défaite en 1946 aux élections législatives en tant que tête de liste du Rassemblement des gauches républicaines en Indre-et-Loire, il est chargé de mission au commissariat général aux Affaires allemandes et autrichiennes. Lorsqu’en 1947 sa mission prend fin, il devient secrétaire général aux Affaires allemandes et autrichiennes. Mais, en désaccord avec la politique menée par le gouvernement vis-à-vis de l’Allemagne, il se présente aux élections sénatoriales de novembre 1948 où il est élu au sénateur d’Indre-et-Loire. Il entame alors près de quarante-cinq années de carrière comme élu de ce département.
Fidèle au général de Gaulle, Michel Debré participe, à la mi-janvier 1947, à la création du Rassemblement du peuple français (RPF). Au sein du RPF, il est chargé de présenter au général de Gaulle un projet de gouvernement et entame une réflexion sur les réformes à mettre en œuvre dans le cas où le Général reviendrait au pouvoir.
En 1951, il est élu au conseil général d’Indre-et-Loire dans le canton d’Amboise où il reste élu jusqu’en 1970.
En ces années de construction européenne, Michel Debré s’illustre par son opposition farouche au projet de Communauté européenne de défense (CED).
L’autre grande question politique qui anime ces années est la colonisation. Michel Debré se prononce contre la décolonisation et pour l’Algérie française mais est partisan de réformes dans le sens d’une participation plus grande des élites indigènes à l’administration de leur pays.
La loi sur les apparentements, qu’il considère comme un trucage électoral destiné à empêcher le retour des gaullistes au pouvoir ainsi que les positions des gouvernants sur l’Afrique du Nord à partir de 1955, consacrent la rupture de Michel Debré avec le régime de la IVe République. À compter de 1957, il ne cesse de réclamer un gouvernement de salut public présidé par le général de Gaulle et crée Le Courrier de la colère, tribune dans laquelle il publie de violents articles tels que « Jusqu’à la guillotine… » en novembre 1957, ou encore « Mourrons-nous du gâchis ? » en décembre 1957.
De Gaulle, devenu chef du gouvernement, nomme Michel Debré garde des Sceaux, ministre de la Justice. Avec un groupe de constituants, ce dernier s’attelle dès lors à la rédaction de la Constitution qui doit être soumise à référendum huit semaines plus tard. Il est unanimement considéré comme le père de la constitution de la Ve République.
Après l’adoption par référendum de la nouvelle Constitution et la victoire des gaullistes aux législatives, il est le premier à occuper la fonction de Premier ministre de la Ve République à compter du 8 janvier 1959. Ardent partisan de la présence française en Algérie, il évolue cependant en faveur d’une large autonomie et c’est très fermement qu’il réagit au putsch des généraux le 21 avril 1961.
Il est élu pour la première fois en mars 1963 député de La Réunion. En juillet 1966, il est également élu maire d’Amboise et le reste jusqu’en 1988.
Le 8 janvier 1966, Michel Debré succède à Valéry Giscard d’Estaing comme ministre de l’Économie et des Finances. En mai 1968, écarté des négociations de Grenelle par Georges Pompidou, il démissionne.
À partir de juin 1968, à la suite du remaniement du gouvernement de Georges Pompidou, il devient ministre des Affaires étrangères et le demeure le mois suivant lors de la formation du gouvernement de Maurice Couve de Murville.
Après l’accession de Georges Pompidou à la présidence de la République en 1969, Michel Debré accepte de faire partie du gouvernement de Jacques Chaban-Delmas comme ministre d’État chargé de la Défense nationale.
En 1979, il est élu au Parlement européen et un an plus tard il annonce sa candidature à l'élection présidentielle de 1981. Il ne recueille que 1,66 % des voix au premier tour et appelle à voter au second tour pour Valéry Giscard d’Estaing. En 1988, il ne se représente pas à la députation. En 1989, il quitte la mairie d’Amboise et en 1992 le conseil général d’Indre-et-Loire où il est élu depuis 1951.
Il consacre les dernières années de sa vie à l’écriture : élu le 24 mars 1988 au premier fauteuil de l’Académie française. Atteint de la maladie de Parkinson, il décède le 2 août 1996 à Montlouis-sur-Loire.